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Dernière mise à jour : Mai 2018

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Micalis

HEME - Responsable de groupe : Delphine LECHARDEUR

Delphine 3

CR (HDR)

+33 1 3465 2091

mail : Delphine LECHARDEUR

Thématique :

Rôle de l'hème dans l'interaction hôte-pathogène

L’hème ou Fe-protoporphyrin est une molécule multifonctionnnelle, cofacteur de nombreuses réactions enzymatiques impliquées dans deux fonctions vitales : la respiration et l’élimination du stress oxydant. Associée à l’hémoglobine dans le sang, l’hème est le réservoir principal de fer chez les vertébrés, indispensable pour les pathogènes lors de l’infection.

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A cause de son activité redox (réaction Fenton), l’hème est aussi très toxique. Lors d’une infection, les bactéries pathogènes doivent donc à la fois piéger et utiliser l’hème de l’hôte dont dépend leur virulence tout en échappant à sa  toxicité.

Nos projets de recherche visent à comprendre les mécanismes exprimés par des pathogènes à Gram positif (Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus) pour assurer l’homéostasie de l’hème  pendant la colonization et l’infection de l’hôte.

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Les projets principaux :

1-Les mécanismes de l’homéostasie de l’hème et leur régulation

La plupart des bactéries expriment des mécanismes sophistiqués pour piéger et utiliser l’hème de leur hôte pendant l’infection. Cependant, à cause de sa réactivité redox, un excès d’hème, tel que dans le sang, s’avère toxique pour les bactéries. C’est pourquoi, la capacité des bactéries à réguler leur concentration intracellulaire d’hème est critique en particulier pour les pathogènes lors de l’infection. Un mécanisme de détoxification conservé chez de nombreux pathogènes dépend de l’expression de HrtBA,  un transporteur membranaire d’efflux spécifique de l’hème. Ce transporteur ABC permet aux bactéries de rejeter dans le milieu extérieur l’excès d’hème provenant de l’environnement. Nous avons récemment démontré la relation entre l’accumulation d’hème dans la membrane des bactéries médiée par les ménaquinones et l’activité d’efflux de l’hème par HrtBA. Notre hypothèse est que le mécanisme d’efflux de l’hème par HrtBA est proche de celui des transporteurs de type MDR (multidrug resistance).

2- Mécanismes de détection de l’hème

Chez de nombreux pathogènes à Gram positif, l’efflux de l’hème par HrtBA est régulé par un système à deux-composants, HssRS (Hss; heme sensing system) qui comprend un régulateur transcriptionnel, HssR et une histidine kinase membranaire. HssS constitue le senseur du système qui active HssR par phosphorylation. L’expression coordonnée de HssRS et HrtBA permet aux pathogènes de réguler leur concentration intracellulaire d’hème à un niveau non-toxique. Notre projet vise à comprendre comment HssS, le senseur membranaire d’hème, reconnait et s’autoactive en présence d’hème exogène. Nous avons aussi récemment identifié une nouvelle voie d’activation de HrtBA chez la bactérie alimentaire Lactococcus lactis en identifiant HrtR, une hémoprotéine, régulateur transcriptionnel de la famille TetR.

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3- Visualisation du role de l’hème de l’hôte lors de l’infection

En générant des bactéries pathogènes (Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae et Staphylococcus aureus) constitutivement luminescentes ou le devenant en présence d’hème, nous pouvons suivre in vivo chez la souris la multiplication, la localisation ainsi que la réponse à l’hème de l’hôte de nos modèles bactériens (Imaging Invivo System, IVIS). Nous avons ainsi récemment démontré la capacité de Streptococcus agalactiae à surmonter la toxicité aigüe de l’hème du sang.  Dans le même temps, S. agalactie dépend de l’hème de l’hôte pour assurer le fonctionnement de son métabolisme respiratoire indispensable à sa virulence.

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Financements

Ce travail a été récemment financé par l’ANR HemeStockExchange (2013-2017) et l’ANR ALIAS (Aliments, Alimentation et santé) ANR-11-IDEX-0003-02.  Notre projet de recherché est actuellement finance par l’ANR HemeDetox (2018-2021).

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Bibliographie (2015-2018) :

Joubert L, Dagieu JB, Fernandez A, Derré-Bobillot A, Borezée-Durant E, Fleurot I, Gruss A, Lechardeur D. Visualization of the role of host heme on the virulence of the heme auxotroph Streptococcus agalactiae. Sci Rep. 2017 Jan 16

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Collaborations :

H. Blottière (INRA, Jouy-en-Josas)

A. Firon (Institut Pasteur, Paris) ; P. Trieu-Cuot (Institut Pasteur, Paris) ; P. Arnoux (CEA, Cadarache)

L. Hederstedt (Lund, Sweden)

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Membres du groupe :

Damien LIPUMA

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Vincent SAILLANT

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