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Thématique :

Effet de l'incorporation d'acides gras exogènes par les bactéries sur le fitness et la virulence

I. Les interactions entre les bactéries et leur environnement s’appuient sur les acides gras membranaires

Les membranes sont essentielles à l’intégrité de toutes les cellules vivantes. Les phospholipides composent environ 40% de la membrane. Les acides gras qui contiennent des phospholipides jouent sur un certain nombre de paramètres dont la fluidité et l'épaisseur de la membrane. Ces propriétés intrinsèques, mais également les conséquences indirectes des phospholipides sur d'autres constituants tels que les protéines ou les sucres ancrés dans les lipides, modulent l'intégrité de la cellule et les interactions entre les bactéries et leur environnement.

II. Les membranes bactériennes sont flexibles et la modification de leur composition en acides gras sont fréquentes.

Le rôle central des membranes et de leurs acides gras dans la survie bactérienne a logiquement entrainé le développement de molécules antibactériennes inhibitrices de la synthèse des acides gras (FASII). Cependant, les bactéries ont montré une capacité étonnante à contourner l’action de ces molécules anti-FASII en utilisant les acides gras environnementaux (eFA) pour remplacer les endogènes. Notre équipe, en collaboration avec les laboratoires du Pr Poyart (Institut Cochin) et du Pr Trieu-Cuot (Institut Pasteur), a découvert cette capacité de contournement des anti-FASII chez la bactérie pathogène à Gram positif Streptococcus agalactiae, en montrant qu'une souche chez qui la synthèse via FASII était bloquée restait malgré tout infectieuse (Nature, 2009). Ce phénomène s’explique, par l’exposition des bactéries aux acides gras de l’hôte qui peuvent alors être utilisés en remplacement des endogènes dont la synthèse est bloquée.

III. Le cas de Staphylococcus aureus

Notre laboratoire s’intéresse maintenant au cas de la bactérie pathogène opportuniste Staphylococcus aureus, cause de maladies des animaux d'élevage et d'infections humaines potentiellement mortelles. Les médicaments anti-FASII ont été proposés comme un moyen prometteur de combattre les infections à S. aureus, et le développement de telles molécules a été soutenu par des allégations selon lesquelles les acides gras spécifiques à S. aureus sont essentielles et ne peuvent pas être récupérés par l’intermédiaire de l'hôte. Nos premiers résultats prouvent que la voie de biosynthèse FASII peut être contourné par des mutations ponctuelles à haute fréquence qui favorisent l'utilisation des eFA (Nature Communications, 2016). Depuis, nous avons identifié un certain nombre de conditions dans lesquelles une souche de S. aureus contourne rapidement les inhibiteurs de FASII sans mutations dans la voie de biosynthèse. Le remplacement complet des acides gras lors de la croissance avec un anti-FASII se produit après une phase de latence de 6 à 10 heures. Nos recherches actuelles sur le remplacement des eFA portent sur les questions suivantes :

1-      Cinétique de l'incorporation des eFA dans les deux positions des phospholipides : quelle est, le cas échéant, la spécificité des enzymes de S. aureus ?

2-      Quels sont les facteurs définissant la durée nécessaire avant la sortie de la phase de latence des souches de S. aureus résistants aux anti-FASII, capables d’utiliser les eFA pour compenser le blocage de la voie de biosynthèse ?

3-      Peut-on mettre en place une stratégie combinatoire permettant de potentialiser les effets des anti-FASII utilisés en combinaison avec d’autres antimicrobiens ?

Bibliographie (2015-2018) :

Boudjemaa R, Cabriel C, Dubois-Brissonnet F, Bourg N, Dupuis G, Gruss A, Leveque-Fort S, Briandet R, Fontaine-Aupart MP and Steenkeste K. (2018) Failure of daptomycin to kill Staphylococcus aureus: impact of bacterial membrane fatty acid composition. Antimicrob Agents Chemother. 62(7). pii: e00023-18. doi: 10.1128/AAC.00023-18.

Morvan C, Halpern D, Kenanian G, Pathania A, Anba-Mondoloni J, Lamberet G, Gruss A and Gloux K (2017) The FASII bypass escape route from FASII inhibitors. Biochimie. DOI: 10.1016/j.biochi.2017.07.004.

Gloux K, Guillemet M, Soler C, Morvan C, Halpern D, Pourcel C, Thien HV, Lamberet G and Gruss A (2017). Clinical relevance of FASII bypass in Staphylococcus aureus. Antimicrob. Agents Chemother.  DOI:10.1128/AAC.02515-16.

Joubert L, Dagieu JB, Fernandez A, Derré-Bobillot A, Borezée-Durant E, Fleurot I, Gruss A, Lechardeur D. Visualization of the role of host heme on the virulence of the heme auxotroph Streptococcus agalactiae. Sci Rep. 2017 Jan 16

Morvan C, Halpern D, Kenanian, G, Hays C, Anba-Mondoloni J, Brinster S, Kennedy S, Trieu-Cuot P, Poyart C, Lamberet G, Gloux K, and Gruss A (2016). Environmental Fatty Acids Enable Emergence of Infectious Staphylococcus aureus Resistant to FASII-Targeted Antimicrobials. Nat Comm. DOI: 10.1038/ncomms12944.

Halpern D,  Gruss A (2015). A sensitive bacterial-growth-based test reveals how intestinal Bacteroides meet their porphyrin requirement. BMC microbiology, 15(1), 1.

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