Les cellules entéroendocrines (CEE) sont essentielles dans l’épithélium intestinal en produisant des hormones régulant entre autres le métabolisme énergétique, la satiété, la digestion et le transit intestinal. Ces hormones sont sécrétées en réponse à différents stimuli, notamment nutritionnels et microbiens, permettant une réponse adaptée à la prise alimentaire ou à un changement de l’activité du microbiote intestinal. Ce dernier regroupe l’ensemble des microorganismes nichés dans l’intestin, majoritairement des bactéries, qui interagissent avec l’hôte au travers de leur contribution à l’extraction des nutriments fournissant des substrats énergétiques aux cellules de l’hôte, modulant son activité métabolique, la barrière intestinale et l’immunité. Les CEE expriment de nombreux récepteurs qui les rendent particulièrement sensibles aux métabolites produits par le microbiote intestinal. Le lien étroit entre microbiote et hormones intestinales est illustré par des niveaux circulants d’hormones, telles que GLP-1, dérégulés chez les animaux axéniques ou traités aux antibiotiques. Par ailleurs, différentes sous-populations de CEE sont dispersées le long du tractus intestinal, permettant des réponses locales spécifiques aux modifications de l’environnement.

Ce travail de thèse vise à mieux comprendre comment les fonctions des différentes sous-populations de CEE sont régulées. En particulier, l’objectif de cette étude était de comprendre comment, en absence de pathologie, le microbiote intestinal module les CEE et leur production d’hormones intestinales. En plus de mener cette étude à travers différentes régions intestinales, j’ai étudié la cinétique de mise en place des adaptations des CEE à un changement de l’environnement microbien tout en analysant d’éventuels dimorphismes sexuels dans la réponse des CEE.

Afin de comprendre comment l’activité des CEE est régulée par le microbiote intestinal, le microbiote de souris a été appauvri par antibiothérapie à spectre large. L’expression génique des hormones intestinales a été mesurée à différents temps post-déplétion et dans diverses régions intestinales. L’utilisation de souris génétiquement modifiées produisant une protéine fluorescente spécifiquement dans les CEE, a permis de trier ces cellules et d’étudier les réponses spécifiques des CEE par rapport à l’épithélium.

Au cours de cette thèse, j’ai pu montrer que l’absence de microbiote intestinal entraîne une adaptation transcriptionnelle des CEE produisant plus certaines hormones intestinales spécifiquement selon les régions intestinales. En outre, les réponses transcriptionnelles des CEE triées sont différentes du reste de l’épithélium intestinal, indiquant une réponse spécifique des CEE au microbiote intestinal. L’analyse des voies KEGG indique que les voies du métabolisme sont particulièrement altérées par l’absence de microbiote dans les CEE. Des analyses d’activités enzymatiques et de modulations métaboliques sur modèles organoïdes soutiennent l’hypothèse d’une implication du remodelage du métabolisme des CEE dans l’altération de leurs fonctions par le microbiote intestinal.

Ces observations soulignent une importante spécificité de la modulation fonctionnelle des CEE par le microbiote intestinal en fonction des régions intestinales. Cette réponse hétérogène des CEE pourrait être liée à des facteurs environnementaux locaux ou à des facteurs endogènes comme des régulations épigénétiques. Par ailleurs, la modulation de l’environnement microbien influence différemment l’activité des divers sous-types de CEE. Cette spécificité ouvre des perspectives thérapeutiques, la production de certaines hormones intestinales pourrait être ciblée via les voies sensibles au microbiote, notamment dans le contexte de maladies métaboliques comme le diabète. Enfin, l’activité fonctionnelle des CEE semble intrinsèquement liée à leur métabolisme cellulaire qui apparaît ainsi comme un levier potentiel majeur de la régulation de l’activité entéroendocrine.