La spondylarthrite (SpA), maladie rhumatismale caractérisée par une inflammation du squelette axial et/ou des articulations périphériques, s’accompagne fréquemment d’inflammation intestinale et de dysbiose. La contribution de l’épithélium aux interactions hôte–microbiote reste toutefois mal définie. Cette thèse vise à établir des modèles épithéliaux dérivés de patients pour étudier les propriétés associées aux maladies inflammatoires et les réponses aux signaux inflammatoires et microbiens. Nous avons développé une plateforme d’organoïdes cæcaux issus de témoins et de patients atteints de SpA et/ou de maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), combinant contrôle des milieux de culture, expansion, cryoconservation et différenciation. Les organoïdes présentent plusieurs populations épithéliales différenciées et une organisation polarisée. Leur adaptation en monocouches sur inserts Transwell permet un accès distinct aux faces apicale et basolatérale et s’accompagne d’une augmentation de la résistance électrique transépithéliale au cours du temps de culture. Les modèles différenciés répondent au cocktail de cytokines TNFα/IL-1β/IL-6 par des variations d’expression de chimiokines et de gènes de défense épithéliale. Ces variations présentent des profils spécifiques selon la durée d’exposition et le gène étudié. Dans les monocouches, l’exposition à l’IL-17A et au TNFα augmente l’expression de CCL20, NOS2 et DUOX2 par rapport aux témoins non stimulés. L’exposition apicale au butyrate modifie certains paramètres inflammatoires. Les préparations de Mediterraneibacter gnavus testées n’induisent pas de réponse inflammatoire détectable dans le panel transcriptionnel et les conditions examinés. Nous avons comparé par RNA-seq les cryptes isolées de 41 participants, les organoïdes nonstimulés de 32 lignées et les organoïdes exposés aux cytokines de 30 lignées, répartis entre témoins, maladie de Crohn, SpA sans MICI et SpA associée à une MICI. Dans les cryptes, la maladie de Crohn se distingue des témoins par 1,728 gènes différentiellement exprimés (FDR < 0,05) et un profil inflammatoire partiellement concordant avec des données épithéliales indépendantes tirées de la littérature. Ce profil diffère fortement dans les organoïdes non stimulés : 22 des 25 signatures transcriptionnelles de processus biologiques (Hallmark) significatives dans les deux contextes présentent des directions d’enrichissement opposées. Pour la SpA sans MICI, seuls 6 gènes sont significativement différents des témoins dans les cryptes, mais 37 des 50 ensembles Hallmark présentent un enrichissement significatif, dans le sens négatif pour les réponses inflammatoires et la phosphorylation oxydative, et positif pour le cycle cellulaire. Pour ce groupe, les profils restent concordants entre cryptes et organoïdes, stimulés ou non. L’analyse appariée, restreinte aux lignées d’organoïdes disposant d’un contrôle non stimulé et d’un échantillon exposé aux cytokines, identifie 7 programmes dont les variations entre conditions diffèrent entre SpA et témoins, principalement liés au métabolisme, au stress cellulaire et au cycle cellulaire. Enfin, l’analyse d’interaction MICI × SpA identifie 495 gènes dont l’expression en cas de double diagnostic s’écarte de celle attendue à partir des profils associés à chaque pathologie prise en compte indépendamment. Cette thèse établit une plateforme pour étudier les réponses de l’épithélium intestinal dans la SpA. Les programmes transcriptionnels associés à la SpA restent concordant entre les cryptes isolées et les organoïdes, tandis que ceux associés à la maladie de Crohn divergent. Les effectifs limités restreignent l’interprétation et la portée des comparaisons analysées. La confirmation des signatures de SpA dans une cohorte indépendante et leur validation fonctionnelle sont nécessaires pour relier ces programmes de réponses épithéliales à l’environnement dérégulé.